美容皮肤病学的研究与展望
赖永贤 杨希
美容皮肤病学作为一门新兴学科,近年来随着人们对美的要求不断提高而日益体现它的重要性。由于分子生物学、免疫学的深入研究,美容皮肤病学在几大传统难题如白癜风、黄褐斑、雄激素源性脱发、痤疮等方面取得了一些新进展,现概述如下。
一、白癜风
1.
白癜风的发病机制研究:白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病,此病发病机制尚不清楚。目前主要有以下几个学说:自体免疫、色素脱失、黑素细胞(MC)
自毁、神经体液因子损伤、遗传学说等。自体免疫涉及体液免疫与细胞免疫两个方面。在活动性白癜风患者的血清中可检测出MC
自身抗体,且其滴度与病变活动皮损呈正相关,这些抗体与MC 抗原结合后引发免疫反应破坏MC。MC
的破坏主要有以下四个方面机制: ⑴抗原表位漂移; ⑵循环中器官特异性自身抗体水平增高;
⑶循环中MC 特异性自身抗体水平增高; ⑷ T 淋巴细胞亚群功能紊乱。与白癜风相关MC
抗原分为胞浆抗原和胞膜抗原两大类。胞浆抗原主要有酪氨酸酶、酪氨酸相关蛋白-1
( TRP-1) 、酪氨酸相关蛋白-2 ( TRP-2) 。目前认为,自身抗体识别MC抗原主要通过两条途径实现对其破坏:
⑴补体溶解作用:抗原抗体结合,激活补体通路,溶解靶细胞; ⑵抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)
作用:抗原抗体结合活化了辅助性T淋巴细胞( TH) ,后者释放细胞因子与B
淋巴细胞接触,进一步促进自身抗体产生。白介素-2 受体( IL-2R) 的α链是活化T
淋巴细胞的重要标志,白癜风患者血清中可溶性白介素-2受体(sIL-2R) 显著升高,提示T
淋巴细胞功能活跃。白癜风患者MC 的细胞毒作用的免疫机制是一个复杂的过程,包括通过成对的黏附分子作用与效应淋巴细胞结合,靶抗原与其他细胞表面标志共同活化白细胞表面受体及触发细胞毒作用等。皮肤的细胞免疫主要是指由朗格汉斯细胞(LC)
、CD4 + 或CD8 + 细胞参与,在多个中心因子或毒素的共同作用下, 针对靶细胞的特异性免疫应答反应。白癜风的细胞免疫学证据主要表现在外周血CD4
+ 细胞下降,而皮损局部浸润却以CD8 + 为主,这一现象可能和CD8 + 细胞需要依赖于CD4
+ 细胞先活化的经典途径有关;但是局部CD8 + 细胞的某些分布模式提示存在CD8
+ 和MC 之间的直接作用的可能,这方面有待继续扩充证据。另外,有关白癜风样白斑的研究及MC
新生物学功能的发现,亦为之提供线索和启示 。目前关于细胞免疫抑制的主要成果有:
⑴MC 的分布及破坏:围皮损区的MC 不仅表达黑素抗原,还表达HLA2DR分子,与非皮损区的MC
有“质”的差别; ⑵LC 分布改变:它是皮肤内专职的抗原呈递细胞。活动性白癜风患者的LC集中分布于围皮损和皮损区域的基底层,有时可以形成明显的带状浸润,真皮中LC
可稍有增加; ⑶淋巴细胞变化:白癜风可以发生淋巴细胞外移现象。近年来多数学者认为,在人类白癜风的病因和发病机制中,CD8
+ 细胞可能是主要的效应分子,原因如下: ①活动性泛发型白癜风的皮损局部浸润的淋巴细胞多数为CD8
+PCD45RO+ ; ②围皮损区做双染色免疫组化,可见典型的CD8 + 细胞针对MC
的作用模式,两细胞紧密相连,MC 可以变形或已经成为结构不清的残余,这是CD8
+ 细胞破坏MC 的最直接证据。免疫组化进一步显示,在围皮损区中只要CD8
+ 细胞和MC 发生接触,CD8 + 细胞表面就表达穿孔蛋白和粒酶B ,这些都是皮肤淋巴细胞(CTL)
杀伤靶细胞时必需要释放的两种毒素,具有细胞溶解作用; ③围皮损区T 细胞表面人白细胞DR
抗原( HLADR) 、γ-干扰素受体( IFN-γ-R) 、IL-2R、CD11b 和CD25 表达较对照区域也大为增加,证实该区T
细胞处于活化状态,白癜风局部可能存在以非CD4 + 细胞为主的特异性免疫反应。
2.
白癜风的治疗:随着临床研究的深入,当前对白癜风的治疗有许多新的方法。非手术治疗主要分为抑制自身免疫、促进MC
增殖和移行、纠正细胞内钙紊乱、减轻氧化压力等几个方面。具体有光化学疗法、皮质类固醇疗法、免疫调节剂疗法等。光化学疗法包括补骨脂素光化学疗法(
PUVA)] 、12苯丙氨酸加UVA、凯林加UVA ( KUVA) 、米诺地加PUVA、性激素2甲状腺激素混合治疗(MF)
、UVB 疗法等。英国学者认为,UVA 最大累积剂量1000～1500 JPcm2是安全的,疗程以12～18
个月为宜,最多不超过24 个月 。目前临床对PUVA 做了改进,采用在补骨脂素溶液或软膏中加入二甲基亚砜或皮质类固醇激素等,以利于药物渗透,缩短了照射时间,减轻光敏性炎症反应。近来用5-MOP
代替8-MOP 或TMP 治疗,反应轻、疗效较好。KUVA 光毒性小,对DNA 无光动力学影响,体内外均不使DNA
链交联,但治疗后患者约1P3 有转氨酶升高的现象,长期KUVA 治疗可能会激发皮肤卟啉病。PUVA
其优点是皮损对光耐受性增大。日本近来有人报道, 采用内服性激素加UVA
法，能提高表皮层内MC 的数量,进一步为UVA 治疗提供了发展方向。性激素2甲状腺激素混合治疗是调整与绝经综合征有关的激素不平衡的药物,其作用机制不明。UVB
长期光照后不仅无角化过度现象,而且无药物吸收问题,妊娠期也可以使用。但UVB
较UVA 易产生光敏感性,引起变态反应。光化学疗法疗效肯定,尤其是面部和手背部,但个体差异较大,患者对治疗的配合程度、皮肤类型、病情严重程度、光疗次数、年龄和损害部位等都能影响疗程,且对光敏感者、卟啉病、肝病患者、SLE
或老年体弱者、妊娠者等,都应禁忌使用。Parsad研究认为,钙泊三醇外用加UVA
可缩短口服补骨脂(MOP) 加UVA 疗程,手足皮损反应好。Njoo 分析了1960～1997
年底治疗白癜风的随机对照试验的文献,建议局限型白癜风首选戊酸倍他米松等强效激素局部治疗,而泛发型白癜风则建议要采用UVB
疗法或口服(8-MOP)PUVA。近年来国内外有关自体或异体MC 体外培养后做白癜风皮损区MC
移植成功的报告 ,展示了一种更新颖的治疗前景,值得关注。
二、黄褐斑
1.
黄褐斑的发病机制研究:黄褐斑是一种好发面部、呈蝶形分布的常见色素增多性皮肤病。目前研究发现色素斑的形成与下列因素有关:
⑴内分泌:雌激素可刺激MC 分泌黑色素颗粒,孕激素能促进黑色素体转运和增加黑色素量,黄体酮能促进色素沉着
; ⑵日光:长期紫外照射能刺激角质形成细胞( KC) 产生和分泌内皮素21
,它能作用于MC ,加速MC 的增生; ⑶皮肤表面菌群微生态失衡:一些产色素微球菌和条件致病菌的数量明显增加;
⑷血清酶及微量元素:黄褐斑的发生与血液流变学的改变关系密切,可能与血中纤维蛋白原、球蛋白的增加有关,血清铜水平上升可使皮肤酪氨酸酶活性增强、色素沉着增加而发生黄褐斑
; ⑸遗传:约0.47 %有家族史; ⑹其他:劣质化妆品、营养因素、不适当的美容治疗等。
2.
黄褐斑的治疗:目前尚无特殊有效治疗药物,治疗目的是阻止MC 的增生、抑制黑色素小体的形成和促使其分解。内服药物有亿福林、维A
酸、氢醌 、止血环酸等, 均有抗氧化作用或干扰了酪氨酸酶的功能。外治法分漂白剂、表皮剥脱剂、脱色剂。漂白剂常用3
%过氧化氢,脱色剂主要通过抑制酪氨酸酶的活性,减少黑色素的形成,传统用药有3
%氢醌、曲酸、黄酮醇、壬二酸 、熊果苷等,但内服药疗程较长,疗效慢,内治法效果亦不尽人意。减少日光照射,对防止诱发黄褐斑的加剧无疑是有益的。
三、雄激素源性脱发
1.
雄激素源性脱发的发病机理研究:雄激素源性脱发(AGA) ,又称男性型脱发(MA)
,是临床最常见的头部进行性并具有一定特征性的脱发。其病理特点是生长期毛囊与休止期毛囊的比例由正常的12∶1
降至5∶1 ,毛囊逐渐缩小至毛囊密度由正常成年人的326 个Pcm2 减少到278
个Pcm2 ,毛囊内性激素活性过强,可能是由于局部因素如性激素受体数量增加、或局部二氢睾酮(DHT)
产生增加,也可能是全身性各种因素导致循环血中二氢睾酮量增加。睾酮在5-还原酶催化下转变成二氢睾酮。5-还原酶活性在毛囊生长期比休止期高3～8
倍,二氢睾酮与睾酮竞争同一受体,但二氢睾酮的亲和力是睾酮5 倍以上 。而二氢睾酮能抑制蛋白酶nexin
- 1 的合成 ,该酶是丝氨酸蛋白酶抑制剂,实验显示其与鼠毛乳头细胞维持毛发生长能力明显相关。近年来生长因子对毛发生长的重要调控作用越来越引起人们的重视,生长因子可调控皮肤的发育对毛囊部的细胞分裂增殖有影响,与毛发生长周期也有密切关系。动物实验和毛囊体外培养证实表皮生长因子(EGF)
、转化生长因子(TGF) 、成纤维细胞生长因子(FGF) 、细胞动力增益因子(KGF)
、胰岛素样生长因子(IGF) 、肝细胞生长因子(HGF) 、血管内皮细胞生长因子(VEGF)
等对毛发生长有促进或抑制作用。对毛囊细胞因子和生长因子的研究将有利于对MA
发病机制的研究和治疗的研究。
2. 雄激素源性脱发的治疗:到目前为止,被美国FDA
证实和批准用于MA 治疗的药物仅有米诺地尔和非那雄胺。米诺地尔可局部外用,可与维甲酸联合应用
。非那雄胺是一强有力的5α-还原酶抑制剂 ,0.05 %局部外用吸收较好,可使血清二氢睾酮降低40%
,但未见头发再生作用,提示其治疗作用是通过抑制前列腺产生二氢睾酮从而使循环血中二氢睾酮含量下降,而不影响毛囊中雄激素的代谢。第二代5α-还原酶抑制剂有Turostide、MK-963
、MK-434 等 , 由于一些细胞因子和生长因子对毛囊生长有明显的调控作用,若能将细胞因子和生长因子基因选择性导入毛囊并能在毛囊局部有效表达这些因子的话,基因治疗将成为毛囊生长因子和细胞因子局部治疗的一种新的治疗方法。治疗MA
药物主要可分为: ⑴5α-还原酶抑制剂:以非那雄胺为代表,此外还有Dutasteride、WO9704002、依立雄胺、P-1567
、SNA-4606 等; ⑵ARP 阻断剂:西米替丁、RV58841、环丙氯地孕酮、安体舒通等;
⑶抗雄激素类药物:地塞米松、氟他胺等; ⑷钾离子通道开放剂:米诺地尔等;
⑸雌激素类:口服避孕药、雌激素等; ⑹其他:如维甲酸等。目前大多数相关药物仍处于研究阶段,虽然外用米诺地尔和口服5mgPd的非那雄胺有一定疗效,但停药后的继续脱发及非那雄胺引起的性欲减退等副作用限制了应用。为减少副作用,现已推荐每片1mg
的非那雄胺,每日1片,连续服用24 周,总有效率70.75 % ,而性欲减退的比例不随时间延长而增加,反而有下降的趋势。
四、痤疮
1.
痤疮的发病机制研究:痤疮是毛囊皮脂腺的慢性炎症,好发于青春期男女。其发病机制:
⑴内分泌因素:二氢睾酮能促进皮肤内核蛋白的合成,并提供合成皮脂腺所需能量的糖酵解通路,刺激皮脂腺的细胞周转及脂类的合成,引起皮脂分泌增多;
⑵毛囊皮脂腺角化异常; ⑶微生物如痤疮丙酸杆菌(PA) 、卵圆形 秕孢子菌、白色葡萄球菌的感染;
⑷免疫学因素:本病患者血清中IgG水平增高,PA 在体内产生循环抗体至局部参与早期的炎症反应,同时PA
能通过经典及替代途径激活补体,导致毛囊皮脂腺导管的炎症; ⑸其他因素:饮食、情绪、药物、化学因子等。
2.
痤疮的治疗: ⑴内用药: ①维A酸类:本药可抑制皮脂腺功能,显著减少皮脂分泌和黑头粉刺的形成,并抑制PA
,降低趋化性,改变淋巴细胞功能。国产药有异维A 酸、维胺酯,口服13-顺维A
酸间歇给予中等剂量可提高患者的依从性及减少药物用量,是对有选择的成人痤疮患者中全剂量疗法的经济替代疗法,最新研究显示其副作用有情绪抑郁自杀倾向,尚无证实的文件
。维A 酸类药对女性患者有致畸作用,而不影响精子的形态和活动度,因此女性患者用药前应被告知服药期间必须避孕,停药6
个月以后才能怀孕; ②抗生素:米诺环素是治疗痤疮最有效的抗生素之一,但副作用有大脑假瘤、色素沉着、自身免疫性肝炎、血清病样反应、药物性狼疮,必须在高度警惕下用药。阿奇霉素对炎症组织有亲和力,可渗透入细胞内,对PA
有效。它与特非那丁及茶碱无药物间相互作用,胃肠道副作用较小,引起念珠菌性阴道炎发生率低,具有较高的安全性。传统抗生素尚有美满霉素、四环素、红霉素等;
③激素:如诺孕酯- 炔雌醇;④皮质类固醇; ⑤其他:氨苯砜、锌制剂和安替舒通等。⑵外用药:
①维A 酸:全反式维A 酸的新剂型。用多孔丙烯酸盐共聚物中心体做赋型剂制成0.1%
全反式维A 酸凝胶微球可提高耐受性,刺激小。将全反式维A 酸溶入多元醇前聚物-2
的液态多聚物中,制备0.025% 霜及凝胶,可限制药物移入表皮深层,以减少刺激,疗效相同
。第三代维A 酸类药:0.1% 的阿达帕林及0.1%的他扎罗丁疗效更好而耐受性更高;
②抗生素:红霉素乙酸、磷酸克林霉素等;③其他: 硫化硒、壬二酸、过氧化苯酰、烟酰胺等。⑶光疗:联合应用蓝-红光照射可通过光动力学破坏PA及减轻炎症反应而对痤疮有较好的疗效,且可避免UV
的潜在放射性伤害。国外研究者们发现,体外用毛囊皮脂腺片段建立模型然后,给毛囊片段中加IL-1a
引起了类粉刺过度角化,可被IL-1 受体拮抗剂阻断,提示阻断细胞因子如IL-1的释放效应的制剂将对痤疮有效。另外研究显示毛囊漏斗下部角质形成细胞(
KC) 较表皮KC 有较高的产生雄激素的能力。痤疮好发部位皮肤皮脂腺中5α2还原酶较非痤疮好发部位高5～10
倍,主要为I 型5α-还原酶。如果皮脂的产生主要是由DTH 介导,5α-还原酶抑制剂可能在痤疮治疗中有益。
转自《中华医学美学美容杂志》2002 年6 月第8 卷第3 期
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